Hormonas tiroideas, yodo y cáncer (I)

Este es un extracto de uno de los libros de la “Enciclopedia del cáncer”, un conjunto de 7 libros que marcarán un antes y un después conceptual y de tratamiento en la oncología.

HORMONAS TIROIDEAS

La glándula tiroides está localizada en el cuello y tiene forma de mariposa. Sintetiza hormonas liposolubles, que atraviesan fácilmente las membranas y activan virtualmente todas las células del organismo.

Las hormonas tiroideas participan en numerosos procesos de extraordinaria importancia, porque regulan la expresión génica al tener receptores en el núcleo de las células, no en el citoplasma, como sucede con los corticoides.

También son reguladores clave del metabolismo: incrementan el transporte de glucosa y sodio en el músculo y aumentan la tasa metabólica en la mayoría de tejidos (salvo cerebro, testículos y bazo) al aumentar la permeabilidad de las membranas al sodio y al potasio y al incrementar la síntesis de Na+/K+ ATPasas (que analizo en profundidad en la enciclopedia del cáncer, así como la homeostasis del sodio y del potasio, debido a su importancia en el cáncer).

Como el mantenimiento de la actividad de esas ATPasas requiere un gasto de energía, las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo basal en reposo: un incremento del nivel hormonal puede duplicar la tasa metabólica o reducirse a la mitad cuando hay deficiencia.

Tienen un importante papel en la biogénesis mitocondrial, estimulando la creación de nuevas mitocondrias y fortaleciendo las existentes, por lo que gracias a ellas mejora la capacidad energética oxidativa.

También influyen en el latido cardíaco al modificar las concentraciones de calcio y sodio, incrementan el número de receptores de las catecolaminas adrenales (potenciando la respuesta simpática), intervienen en la síntesis y degradación proteica, regulan el volumen de agua extracelular, son imprescindibles en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso central y periférico, permiten la conversión de vitamina A (retinoles) a partir de los betacarotenos dietéticos, intervienen en la contracción muscular y la motilidad intestinal, aumentan la eritropoyetina y la generación de eritrocitos, parecen modular el sistema inmunitario etc. Es decir, participan directa o indirectamente en la casi totalidad de los procesos orgánicos.

La relación con otras hormonas (estrógenos, cortisol, etc) es constante, y la analizo en los libros. Adelanto que su desequilibrio puede estar implicado en disfunciones sexuales, en mala gestión del estrés y en estados depresivos.

Basta comprobar la lista de síntomas que se presentan bien en hipotiroidismo (cuando hay una deficiencia de hormonas tiroideas y que afecta a más de un 10% de la población femenina adulta), o bien en hipertiroidismo (condición mucho más infrecuente pero más peligrosa) para entender el alcance de la influencia capital de una tiroides saludable (fuente).

Entender esos síntomas nos permitirá comprender también su importancia en el cáncer, al actuar sobre procesos que pueden promoverlo o bien impedir su desarrollo.

Hipotiroidismo:

• Baja tasa metabólica en reposo. Pérdida de apetito, pero ganancia de peso. Intolerancia al frío, reducción de temperatura corporal, incremento de sensibilidad a la insulina, síntesis y degradación de lípidos retrasada.
• Piel pálida y seca, cabello seco y quebradizo, uñas quebradizas.
• Decremento de perfusión y latido cardíaco. Bradicardia.
• Hipoventilación alveolar en hipotiroidismo severo. Apnea del sueño obstructiva.
• Estreñimiento al disminuir la motilidad intestinal. Acloridia.
• Lentitud de las funciones intelectuales. Estados depresivos o paranoides. Reflejos lentos. Síndrome del túnel carpiano.
• Rigidez y dolor muscular, especialmente cuando hay frío. Pérdida de fibras musculares tipo I.
• Pobre crecimiento y maduración del hueso. Menor excreción urinaria de Ca2+.
• Decremento de la función excretora renal.
• Anemia.
• Menorragia, disminución de libido, infertilidad.

Hipertiroidismo:

• Incremento de tasa metabólica en reposo y del apetito, pero pérdida de peso. Baja tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina. Incremento de síntesis y degradación de lípidos y proteínas.
• Piel rosada y húmeda. Onicólisis de las uñas (separación de la piel).
• Incremento del flujo y latido cardíaco. Taquicardia supraventricular, fibrilación atrial.
• Miopatía de los músculos respiratorios, que puede conducir a una pérdida de capacidad vital.
• Incremento de motilidad y diarrea. Náuseas y vómitos, especialmente en embarazadas. Acloridia. Enfermedad celíaca.
• Nerviosismo, hiperquinesia, labilidad emocional.
• Debilidad y fatiga, miopatía con pérdida de fibras de tipo II, puede estar asociada con miastenia gravis.
• Desmineralización del hueso. Exceso de excreción urinaria de Ca²⁺ y PO₄^3-. Hipercalcemia.
• Función renal incrementada.
• Oligomenorrea, incremento de libido, mayor peligro de aborto.

(Capítulo de tratado de endocrinología)

Estos datos nos advierten de que ambos estados son peligrosos en cáncer, aunque cierto hipotiroidismo parece dificultar su desarrollo y actuar a favor del tratamiento de quimioterapia (estudio).

No hay estudios claros que correlacionen alteraciones tiroideas con mayor riesgo de cáncer, sobre todo en hipotiroidismo, donde sólo parece existir cierto riesgo aumentado en cáncer de tiroides en los 10 primeros años de seguimiento. En el resto de cánceres, el “aletargamiento” metabólico que induce el hipotiroidismo podría implicar una menor agresividad tumoral.

En hipertiroidismo, en cambio, sí parece existir mayor correlación, aunque sólo en cánceres de tiroides, pecho y próstata (estudio). La correlación entre hipertiroidismo y cáncer de tiroides parece existir sobre todo en aquellos pacientes que padecen el Síndrome de Graves (condición autoinmune que afecta a las células de la tiroides y conduce a un ensanchamiento de la glándula). Paradójicamente, algunos estudios parecen demostrar que los pacientes de cáncer tiroideo que también padecen Graves viven más y responden mejor a la terapia que quienes sólo padecen cáncer de tiroides, tal vez debido a la exageración de la respuesta inmune típica de toda dolencia autoinmune (estudio, estudio, estudio). Lo mismo sucede con quienes padecen una Tiroiditis de Hashimoto: tienen mayores tasas de cáncer de tiroides, pero mejor pronóstico (estudio).

Ambas disfunciones autoinmunes provienen de problemas opuestos: la enfermedad de Graves produce un exceso de receptores de la hormona TSH en la tiroides, conduciéndola a la hiperproducción y a la hiperplasia, mientras que la tiroiditis de Hashimoto parece provenir de la producción de un anticuerpo que bloquea la acción de la TSH e induce daño y atrofia en la tiroides.

Pero hay una correlación en ambas dolencias, y una gran parte de los pacientes de la enfermedad de Graves terminan por padecer la tiroiditis de Hashimoto (estudio), aunque los desórdenes autoinmunes que conducen a un hipotiroidismo son muy comunes, y tal vez haya que rastrear su origen en una permeabilidad intestinal y el consiguiente problema inmunitario e inflamatorio que desencadena. No es extraño encontrar otros síntomas en pacientes de Hashimoto, al producirse otros anticuerpos que atacan otros órganos y que conducen a enfermedad celíaca, desórdenes neurológicos, ataques de pánico o incluso diabetes tipo I.

Eso nos lleva a pensar que las correlaciones entre dolencias provengan de orígenes comunes, sobre todo de determinadas condiciones intestinales, como analicé en el tomo II, dedicado a la microbiota: disbiosis y permeabilidad.

SÍNTESIS Y REGULACIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS

Aunque la tiroides segrega varias hormonas, que comparten estructura, su síntesis tiroidea se basa en similares sustratos: el aminoácido tirosina y el yodo (en forma de yoduro). En función del número de moléculas de yodo utilizadas para la síntesis, obtendremos una hormona u otra.

Las dos más importantes, con mucha diferencia, son la tiroxina o tetrayodotironina (T4), con 4 moléculas de yodo y la triyodotironina (T3), con 3 moléculas de yodo. La monoyodotirosina (T1) y la diyodotirosina (T2) tienen, que se sepa, una influencia mucho menor.

Las hormonas tiroideas pueden encontrarse en forma libre en el plasma, pero en muy baja cantidad. La mayoría se encuentran unidas a proteínas transportadoras como la TBG (thyroxine binding globulin).

La producción en la tiroides de T4 es mucho mayor que la de T3. La producción de T4 es estimulada por la hormona TSH (hormona estimulante de la tiroides o tirotropina) en la hipófisis, y a su vez los niveles de T4 libre inhiben la producción de más TSH. Recordemos, no obstante, que casi toda la T4 (un 99%) está unida a proteínas transportadoras y muy poca está en forma libre.

La base principal de la acción de la T4 tal vez recaiga en la liberación de yodo a nivel celular. La producción de T3 se realiza mayoritariamente en la célula, cuando la T4 pierde un enlace de yodo debido a la acción de ciertas enzimas llamadas deionidasas, que también transforman el yodo atómico en yodo molecular (I₂). La mayoría de la T4 que se transforma lo hace en T3, pero una parte lo hace en rT3 o T3 reversa, una hormona con características casi opuestas a la T3. Ambas ejercen una acción en forma de par, cuyo resultado final dependerá de sus cantidades relativas.

La Acción de la T3 (y de la rT3) es más profunda que la de la T4, porque se unen a receptores nucleares e influyen en la formación de ARNm. Por tanto, la T3 y la rT3 son las que realmente alteran los mensajes que ordenan que se acelere o reduzca el metabolismo, y que afecta en definitiva al organismo de todas las formas ya mencionadas.

Del equilibrio entre la producción de T3 y rT3 depende que la acción tiroidea apunte a una u otra “dirección metabólica”. Por esa razón, incluso aunque la producción de TSH y T4 libre sea aparentemente normal, puede haber síntomas similares a una deficiencia de hormonas tiroideas debido al desequilibrio del tipo de T3 producida, es decir, al exceso de producción de rT3 sobre la T3.

Las analíticas usuales de la sangre, además, no pueden medir los niveles de rT3, porque se producen directamente a un nivel celular, y se escapa al control de los mecanismos de medición usuales. Es decir, los niveles sanguíneos pueden aparecer normales, pero mantenerse los síntomas de hipotiroidismo debido al exceso de producción celular de rT3 a partir de la T4.

Por tanto, un hipotiroidismo puede darse con niveles bajos de TSH, T4 y T3, pero también puede darse con niveles aparentemente normales de TSH y T4, pero bajos niveles de T3. Es el ratio entre producción de T3 y rT3 el que determina cómo se “dispara” de forma sistémica el metabolismo. Ese desorden se denomina de tres formas: Síndrome del enfermo eutiroideo (ESS), síndrome de enfermedad no tiroidea (NTIS) o síndrome de T3 baja. Las dos primeras denominaciones hacen rererencia a una alteración tiroidea cuyo origen puede no radicar en la propia tiroides sino en cómo se transforma la T4 en un exceso de rT3.

Por todo ello, la simple medición de los niveles de TSH, incluso los niveles sanguíneos de T4, NO pueden determinar por sí mismos un posible hipotiroidismo. Incluso la medición de los niveles de T3 sería engañosa, al depender la función hormonal tiroidea de la conversión a nivel celular de rT3.

RELACIÓN ENTRE FUNCIÓN TIROIDEA Y OTRAS ALTERACIONES

Ese exceso de rT3 relativo a la T3 puede conducir a problemas típicos de hipotiroidismo, pero también a otros desórdenes.

Aunque puede haber motivos específicos que conduzcan a una baja producción de T3 (absoluta o relativa a la rT3) y es una situación común en procesos agudos (de estrés fisiológico o emocional) y habitual en pacientes ingresados en la UCI, hay otros motivos que podrían conducir a ese desequilibrio en procesos crónicos, que no pongan de forma aguda en peligro la vida.

Como era de esperar, el bajo ratio T3/rT3 correlaciona con resistencia a la insulina, por ser éste el principal culpable de tantas dolencias crónicas: probablemente el principal factor causal que promueve el almacenamiento de grasa mediante una cascada de vías. Una de ellas puede ser asegurarse que se produce el tipo “correcto” de T3 que garantice la ralentización del metabolismo y, por tanto, que la energía se almacena en vez de gastarse. Eso conducirá al aletargamiento típico del hipotiroidismo por exceso de rT3 y a mayor ganancia de peso graso (estudio).

Ese aletargamiento típico de un estado “de hibernación” donde debe ahorrarse energía, y que se traduce a la perfección en un exceso de rT3, parece tener todo el sentido al analizar estudios que encuentran correlación entre pacientes con síndrome de fatiga crónica y bajos niveles de T3 (estudio).

El hipotiroidismo es bastante más habitual en mujeres que en hombres, y tiene sentido, porque hay correlación entre esa condición y predominancia estrogénica (analicé las hormonas sexuales femeninas en este artículo) y los síntomas de ambos estados solapan y se retroalimentan (estudio).

El alto ratio entre ciertos estrógenos/progesterona ocasiona además mayor incidencia de ovario poliquístico, entre otros problemas, y bloquea las hormonas proteolíticas que permiten a la glándula tiroidea sintetizar hormonas. De entre todas las relaciones complejas entre hormonas del sistema endocrino, esta es una de las más dramáticas.

Otros estudios encuentran correlaciones entre niveles bajos de T3 libre y elevados niveles de cortisol (estudio). No podemos saber si uno de los dos factores es causa del otro, pero lo más probable es que exista una realimentación mutua, recalcando por enésima vez la necesidad de un abordaje conjunto que equilibre el sistema endocrino en su totalidad, con acciones sistémicas, además de puntuales. Eso es lo que trato de explicar a lo largo y ancho de los libros de la enciclopedia del cáncer, no sólo con análisis profundos, sino con recomendaciones prácticas.

Las correlaciones entre molestias gastrointestinales y alteraciones de la tiroides son también habituales. Y aunque una tiroiditis de Hashimoto y el hipotiroidismo resultante suelen conducir a problemas intestinales, el intestino alterado conduce también a problemas tiroideos: una alteración de la microbiota podría impedir la adecuada disponibilidad de micronutrientes como yodo o hierro, esenciales para la síntesis de hormonas tiroideas (estudio), y un intestino permeable facilita alteraciones autoinmunes que podrían atacar la tiroides y conducir a una tiroiditis (estudio). No es casualidad que haya dedicado un libro entero (dentro de esta colección de libros que estás leyendo) a la microbiota, al ser su importancia capital e influir enormemente en el sistema inmunitario, que analicé en el tomo I.

Se necesitan además otros nutrientes para la síntesis de hormonas tiroideas: selenio, zinc, vitaminas del grupo B, retinol… Debemos recordar que la alimentación no consiste sólo en un control de macros, sino en asegurar que no existan deficiencias nutricionales que conducirían a la incapacidad de sintetizar numerosas enzimas y hormonas imprescindibles para el correcto funcionamiento orgánico.

En este somero repaso de interrelaciones entre sistemas, debo resaltar el que existe entre homocisteína (que analicé en profundidad en el tomo III, dedicado al metabolismo, debido a su importancia) y función tiroidea: los altos niveles de homocisteína guardan fuerte relación con mala salud tiroidea (estudio).

FUNCIÓN TIROIDEA Y CÁNCER

Parece evidente que si las hormonas tiroideas tienen tal impacto en el metabolismo influyan también en el de las neoplasias, caracterizadas por su hipermetabolismo. Esa diferencia de comportamiento local frente al comportamiento sistémico nos hace pensar que dichas hormonas se expresan de formas específicas en el entorno tumoral. En el tomo III hablo de la intracrinología: cómo el tumor sintetiza o utiliza hormonas de forma local, diferenciándose con ello del resto de tejidos sanos del organismo y abriendo nuevas oportunidades terapéuticas al poder apuntar a esas diferencias específicas.

Como acabamos de comentar, el hipertiroidismo incrementa el riesgo de cáncer al inducir un incremento metabólico que es gasolina en procesos ya de por sí hipermetabólicos como el cáncer. Las hormonas tiroideas T3 y T4 parecen ejercer influencia sobre la proliferación, apoptosis, invasividad y angiogénesis de la neoplasia y manipulan el comportamiento de las células tumorales a través de caminos no genómicos como por ejemplo mediante la activación de receptores de membrana Integrin αvβ3.

La relación entre las hormonas tiroideas y el cáncer ha pecado, como sucede casi siempre en esta medicina que nos asola, de un infantil reduccionismo que desprecia la complejidad. En 2005 un estudio añadió algo de matiz: ciertos receptores de membrana llamados integrinas están sobreexpresados en cáncer, y la T3 y la T4 actúan a través de ellos en la célula de diferentes formas no genómicas (estudio).

Se ha descubierto que la T4 y la rT3 favorecen la proliferación tumoral a través de la integrina αvβ3, mientras que la T3 parece ejercer funciones equilibrantes opuestas. Por tanto, en pacientes de cáncer puede ser arriesgado mantener altos niveles de T4, independientemente de los niveles de TSH y T3.

Recordemos que el tratamiento típico de pacientes con hipotiroidismo es con T4 (tiroxina). Otro escalón más en la farsa de esta medicina que parece empeñada en querer perjudicar antes que ayudar a los enfermos.

En el estudio, los autores proponen alcanzar lo que denominan “hipotiroxinemia eutiroidea”, esto es: reducir considerablemente los niveles de T4, que impacta también en los niveles de rT3 (yo añado que pueden reducirse aún más dichos niveles de T3 reversa incrementando la sensibilidad a la insulina), y suplementar con T3 sintética. Teniendo en cuenta que son la T3 y la rT3 las hormonas que realmente regulan el metabolismo celular, eso implicaría alcanzar una normalidad hormonal tiroidea mientras a la vez se elimina el riesgo en el paciente de cáncer de mantener altos niveles de T4 y rT3.

Ya hay casos clínicos registrados de incrementos notables de supervivencia con esa estrategia (suplementación con el análogo de la T3: 3,5,3-triiodo-L-tironina), mientras a la vez se evitaba la morbilidad asociada al hipotiroidismo, como confirma este estudio del mismo equipo (estudio).

En estudios con ratones, la suplementación con triyodotironina aportó considerables ventajas en freno de avance tumoral y supervivencia y parece ejercer sus funciones por ejercer estimulación beta adrenérgica (estudio).

La progresión del cáncer está regulada además por la disponibilidad local, en el entorno de la neoplasia, de hormonas tiroideas T4 y rT3 (estudio). Algunos inhibidores de integrinas están demostrando capacidad para bloquear la angiogénesis y el crecimiento tumoral (estudio). Si logramos que esos inhibidores actúen sólo en el microentorno tumoral (en este artículo explico la importancia de ese particular “encapsulamiento” neoplásico), habremos conseguido el bloqueo metabólico de otro “punto de presión” de gran importancia para el cáncer.

Fuente:

Hormonas tiroideas, yodo y cáncer (I)

Alfonso fernandez